《生化危机》（Resident Evil）系列的第一部游戏（以及整个系列的核心起源）中，男主角是 里昂·S·肯尼迪（Leon S. Kennedy）。
以下是他的剧情介绍：
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背景与动机： 里昂·肯尼迪是一名年轻的美国联邦特工，隶属于联邦调查局（FBI）下属的特别行动小组“生化恐怖対策部隊”（B.O.A.T.，后更名U.B.C.S.）。他原本的任务是调查一起看似普通的连环杀人案，受害者都死于一种名为“T病毒”（T-Virus）的致命病毒。里昂的导师兼上司，也是他暗恋的对象，是经验丰富的联邦探员 卡洛斯·拉米雷斯（Carlos Ramírez）。里昂此次任务的目的，除了追捕凶手，也是为了寻找失踪的卡洛斯。
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进入浣熊市： 里昂受命前往美国中西部的一个虚构城市——浣熊市（Raccoon City）。他的调查很快指向了城市边缘的“保护伞公司”（Protective伞公司，Umbrella Corporation）生物研究设施。在潜入调查的过程中，他意外地卷入了一场由保护伞公司内部研究员（如艾达·王 Ada Wong）引发的人工智能保护程序“杰森”（Jason）的失控袭击，并与杰森进行了激烈的战斗。
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发现真相： 随着调查的深入，里昂逐渐揭开了保护伞公司的惊天秘密：他们一直在秘密研发和使用T病毒以及更强大的G病毒（G-Virus）来制造生化武器。T病毒不仅会致命，还能使生物变异，而G病毒则能产生具有更强攻击性和特殊能力的怪物（如感染者、G处决官等）。里昂意识到，卡洛斯的失踪和浣熊市的混乱都与保护伞公司的病毒泄漏实验有关。
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对抗保护伞与丧尸： 里昂在浣熊市中不仅要对抗由T病毒变异而成的丧尸（Zombie）和实验体怪物，还要与保护伞公司的安保部队以及高层管理人员（如阿尔伯特·威斯克 Albert Wesker，他在此作为反派核心人物登场）进行周旋和战斗。他目睹了保护伞公司为了掩盖真相和实验成果而采取的冷酷手段，甚至动用了军用病毒“奈美他命”（Nemesis）来清除知情者和阻碍。
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最终决战与牺牲： 里昂在艾达·王的协助（以及卡洛斯的回归）下，最终找到了保护伞公司总部的核心实验室。在那里，他遭遇了保护伞公司CEO，也是整个事件的幕后黑手——阿尔伯特·威斯克。威斯克为了达成目的，注射了G病毒，变成了超级变异人。里昂与威斯克进行了最终决战。尽管里昂凭借勇气和智慧（以及艾达的远程支援）最终击败了威斯克，但威斯克临死前启动了城市的自毁程序，并引爆了包含大量病毒样本的运输车，导致浣熊市的大部分区域被毁，数千人感染。
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幸存与新的开始： 里昂在卡洛斯和艾达的帮助下从即将毁灭的浣熊市中逃脱。虽然成功阻止了病毒在更大范围内扩散（至少暂时），但他目睹了无数死亡和城市的毁灭，深刻体会到了生化危机的可怕以及保护伞公司的罪恶。这次经历彻底改变了他的生活，让他从一个初出茅庐的特工，成长为一个决心彻底打击生化恐怖威胁的坚定战士。这次事件也成为他之后无数次对抗保护伞及其残余势力、世界各地生化威胁的起点。
里昂·肯尼迪在《生化危机1》中的剧情，是他作为一名联邦特工的首次亮相，让他从追捕普通凶手的任务，卷入了一场由跨国生物恐怖公司策划的全球性阴谋，并亲身经历了生化病毒泄漏的灾难性后果。他是整个《生化危机》系列的主角，其故事贯穿了系列的大部分作品。
